24afisha_logo_yellow-black backgroundLayer 1 Layer 1 Скачать из Windows Phone Store
a a a a a a a
все рубрики

«Убивают остатки опухоли». Что такое клетки-киллеры и как они выводят в ремиссию больных лейкозом

Текст: Кристина Головийчук, 3 марта

В конце прошлого года в Беларуси зарегистрировали первый противоопухолевый продукт на основе клеток-киллеров, который создали в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии. С 2019 года (тогда начались клинические испытания) этот биомедицинский клеточный продукт помогает лечить больных лейкозом — раком крови, прежде всего острым миелоидным лейкозом. Методика повысила выживаемость, пациенты быстрее достигают ремиссии, и она более стойкая.

О применении клеток-киллеров нам рассказали специалисты РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии: врач-гематолог Мария Наумович и заведующий лабораторией иммунологических исследований Екатерина Вашкевич.

Мария Георгиевна Наумович
врач-гематолог отделения трансплантации Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии
Екатерина Петровна Вашкевич
заведующий лабораторией иммунологических исследований научного отдела Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии

— Сейчас много говорят о клеточной иммунотерапии. Насколько она перспективна при онкологических заболеваниях?

Мария Наумович:

— За последние десятилетия в мире произошел значительный прогресс в лечении пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Показатели выживаемости улучшились в десятки раз. Но в какой-то момент мы достигли предела токсичности химиотерапии — дальше повышать было уже некуда. Начался поиск новых препаратов. Есть препараты, которые взаимодействуют с определенными антигенами; есть препараты, нацеленные на определенные гены... А в последние 15–20 лет все больше идет речь про иммунотерапию, особенно при острых лейкозах.

Есть два вида острых лейкозов: острый лимфобластный лейкоз и острый миелоидный лейкоз. Они проявляются различными изменениями в кроветворении, при этом острый миелоидный лейкоз — более тяжелая патология. И если для пациентов с острым лимфобластным лейкозом уже придумано немало препаратов, в том числе антитела, CAR-T-терапия, то для пациентов с миелолейкозом их не было. Лечение ограничивалось химиотерапией и (для определенных групп пациентов) трансплантацией донорских клеток, а это достаточно тяжелая процедура. Поиск продолжался, и недавно возможности лечения людей с миелоидным лейкозом расширились как раз-таки иммунотерапией естественными киллерными клетками (ЕК-клетками).

Сначала ЕК-клетки, выделенные из крови доноров, вводили пациентам без дополнительной стимуляции. Стало понятно, что они хорошо переносятся, редко вызывают побочные реакции и позволяют уменьшить токсичность лечения (повреждение печени, почек, сердца и т.д.) за счет частичной замены химиотерапии, не снижая эффективность.

Затем донорские ЕК-клетки начали размножать в лаборатории и только потом вводить пациентам. Результаты стали еще лучше, при этом риск побочных эффектов не повышался. Сейчас из 1 миллиона клеток возможно получить десятки и сотни миллионов клеток-киллеров.

— Что такое вообще естественные клетки-киллеры?

Екатерина Вашкевич:

— Естественные киллерные клетки — это популяция лимфоцитов врожденного звена иммунитета. Такие клетки составляют от 5 до 15% лимфоцитов периферической крови. Они принимают активное участие в формировании противоопухолевой и противовирусной иммунной защиты. Цитотоксическая активность ЕК-клеток, показанная в том числе с использованием мышиных моделей, в отношении опухолей различного происхождения явилась основанием для их использования в иммунотерапии при онкологических заболеваниях.

Первый в нашей стране зарегистрированный биомедицинский клеточный продукт (БМКП) на основе естественных киллерных клеток человека создан в Центре детской онкологии, гематологии и иммунологии. Всего в Беларуси на данный момент государственную регистрацию получили 15 БМКП.

— Указывается, что у БМКП на основе клеток-киллеров прямое противоопухолевое действие. Звучит оптимистично, но что именно это значит?

Екатерина Вашкевич:

— Это означает, что ЕК-клетки используют собственные механизмы для уничтожения опухолевых клеток при непосредственном контакте с ними. Таким же действием обладают, например, применяемые в терапии CAR-Т-клетки.

— Сейчас методика используется скорее как последний шанс для сложных пациентов с миелоидным лейкозом или может применяться и на ранних этапах заболевания?

Мария Наумович:

— Первый этап лечения при остром миелоидном лейкозе — индукция, когда мы максимально убиваем опухолевую массу. Затем делается обследование. Если мы видим, что у пациента есть остаточные опухолевые клетки, то на следующем этапе лечения (этап консолидации) можно уже добавлять к стандартной химиотерапии введение ЕК-клеток.

Для некоторых пациентов (например, группа промежуточного риска) показана стандартная терапия: 2 блока индукционной терапии, 2 блока консолидирующей терапии, а третий блок — введение только ЕК-клеток.

Пациентам, например, с рефрактерными опухолями (если после индукции сохраняются бласты в костном мозге) можно добавлять ЕК-клетки к стандартной сильной химиотерапии на любом этапе.

То есть да, ЕК-клетки все-таки применяются для более сложных случаев и с целью добиться более глубокой, устойчивой ремиссии.

— А совсем без химиотерапии никак не обойтись?

Мария Наумович:

— Когда изначально у пациента большая опухолевая масса, самостоятельно клетки-киллеры с ней не справятся. К тому же у любой опухоли есть свое микроокружение, которое будет ее защищать от любых ЕК-клеток, даже донорских. Поэтому вначале пациенту все равно нужно дать агрессивную «химию», которая разрушит основную массу бластных клеток, а потом уже ЕК-клетки будут работать с остаточными.

— Сколько пациентов в Беларуси уже прошли терапию ЕК-клетками?

Мария Наумович:

— Острый миелоидный лейкоз — это орфанное заболевание, то есть очень редкое. В целом в Беларуси такой диагноз устанавливается ежегодно у 10–15 (максимум) пациентов в возрасте до 21 года, что сопоставимо с общемировой статистикой.

С 2019 года уже 29 пациентов с острым миелоидным лейкозом прошли терапию естественными киллерными клетками. Благодаря ей показатели выживаемости улучшились на 10–15%. 

— Как проходит лечение ЕК-клетками? Расскажите поэтапно.

Мария Наумович:

— Донорами чаще всего становятся родители. Выбирается более здоровый, но главное — чтобы не было тяжелых хронических заболеваний. Если у пациента есть братья, сестры, их также можно рассматривать в качестве доноров.

К примеру, мы определились, что донором будет папа ребенка. Он сдает кровь на определенные анализы — достаточно стандартные. Затем у него набирают от 50 до 100 мл периферической крови и отправляют ее в лабораторию.

Екатерина Вашкевич:

— В лаборатории из донорской крови выделяют лимфоциты. Затем их помещают совместно с фидерными клетками во флакон с питательной средой и культивируют в СО2-инкубаторе в течение 10 суток или более. Фидерные клетки — это созданные специалистами генетически модифицированные клетки, которые несут на своей поверхности дополнительные молекулы для стимуляции роста и активации естественных киллеров.

Далее, если говорить кратко, ЕК-клетки собирают, концентрируют в физиологическом растворе, подсчитывают их количество, жизнеспособность, определяют содержание ЕК-клеток. После материал передается в отделение для введения пациенту. Кроме перечисленных показателей, проводится контроль стерильности БМКП.

— Выращивать естественные киллерные клетки сложно?

Екатерина Вашкевич:

— Раньше использование естественных киллеров ограничивалось сложностью получения большого их количества для эффективного терапевтического применения. Для решения этой проблемы был разработан способ наращивания (или экспансии) чистой популяции активированных ЕК-клеток путем их совместного культивирования с вышеупомянутыми фидерными клетками, создание которых было самым непростым этапом нашей работы.

В целом получение БМКП — это высокотехнологичный, достаточно трудоемкий процесс, требующий от специалиста не только особой аккуратности и внимательности, но и глубоких знаний в области биологии, иммунологии и других дисциплин.

— ЕК-клеточный продукт можно замораживать? В каких случаях это делается?

Екатерина Вашкевич:

— Да, можно. После размораживания не происходит значительной потери функциональной активности ЕК-клеток, то есть они по-прежнему обладают противоопухолевым действием.

Мария Наумович:

— Чаще всего клетки замораживаются, когда есть противопоказания к введению: клетки выросли, а пациент не может их получить. Тогда их помещают в жидкий азот и хранят при сверхнизких температурах.

— Какие есть противопоказания к применению этой методики? И какие побочные эффекты возможны?

Мария Наумович:

— Основное противопоказание — это наличие активной инфекции к моменту введения ЕК-клеток. 

Из побочных эффектов мы больше всего боимся аллергической трансфузионной реакции, поскольку в клеточном продукте есть небольшая примесь Т-лимфоцитов. Это клетки, на поверхности которых присутствуют антигены, и они могут отличаться от тех, которые есть у пациента. Если они начнут взаимодействовать друг с другом, могут вызвать аллергическую реакцию по типу реакции «трансплантат против хозяина». Поэтому перед введением ЕК-клеток пациентам вводится противоаллергический препарат.

Из 29 пациентов у одного была аллергическая реакция, но нет уверенности, что ее вызвало получение ЕК-клеток.

Каких-то тяжелых побочных эффектов пока не наблюдалось.

— Применяют ли естественные клетки-киллеры при других видах рака, помимо лейкоза? Или это в перспективе?

Мария Наумович:

— На данный момент лучшие результаты наблюдаются при острых лейкозах, в частности при остром миелоидном лейкозе. Однако сегодня в мире открыто более 40 клинических исследований по использованию естественных киллерных клеток при нейробластоме, раке молочной железы и других солидных опухолях.

В Беларуси пока планируется максимально расширять показания к ЕК-клеткам при остром миелоидном лейкозе. Но также в планах их введение при солидных опухолях, в частности при рабдомиосаркоме и, возможно, нейробластоме.

Фото: Анна Занкович

Обработка файлов cookie
Наш сайт использует файлы cookie для обеспечения удобства пользователей сайта, его улучшения, сбора статистики и предоставления персонализированных рекомендаций.

Вы можете настроить параметры использования файлов cookie или изменить свое согласие в более позднее время. Для получения дополнительной информации о целях, сроках и порядке использования файлов cookie вы можете ознакомиться с нашей Политикой обработки файлов cookie
Персональные настройки Cookie